Článek
Britská léková agentura jako první na světě schválila na začátku listopadu nasazení nové „pilulky“ určené proti nemoci covid-19. Lék nazvaný molnupiravir snižuje podle klinických zkoušek riziko hospitalizací a smrti na polovinu. Díky účinku i snadnosti užívání má zajímavý potenciál pomoci snížit škody nemocí způsobené.
Takové je minimálně stanovisko výrobce i odborníků z britské lékové agentury MHRA. Obecně se také předpokládá, že lék nakonec v nějakém režimu schválí i další lékové agentury, například americká FDA či evropská EMA. Patrně to minimálně zpočátku bude pouze pro covidem silně ohrožené skupiny pacientů tak jako v Británii, ale schválení se očekává. „Přínosy se zdají silně převažovat nad riziky,“ shrnuje důvody genetik Jan Pačes z Ústavu molekulární genetiky AV ČR.
Jinak to vidí nestor americké virologie, vědec, podnikatel v biomedicíně a mimo jiné i jedna z ústředních postav přečtení prvního lidského genomu William Haseltine. Dnes 77letý odborník se vědě již nevěnuje, ale sleduje stále literaturu a pravidelně píše poměrně sledované (obzvláště v pandemii, samozřejmě) a dobře hodnocené příspěvky pro web Forbes z oboru.
Celkem ve třech textech nešetří vážnými varováními: Nasazení léku podle něj představuje „nebezpečí pro všechny obyvatele světa“, píše v jednom příspěvku. V dalším pak v úvodu píše, že molnupiravir by mohl „urychlit vznik mutací SARS-CoV-2 a vést k vytvoření nové, virulentnější varianty (tedy varianty způsobující vážnější nemoc, i když tento výraz se často zaměňuje v podstatě za „nakažlivější“, pozn. red.). Pro slavný odborný časopis Science pak řekl, že si „nedokáže představit nic nebezpečnějšího“ než nasazení molnupiraviru.
Haseltine není žádný excentrický vědec, který by se chtěl za každou cenu odlišit. Svého času například ostře odsoudil strategii rychlého promořování jako „masovou vraždu“ (v CNN), zdůrazňoval důležitost vakcín a zároveň uznával důležitost programů administrativy Donalda Trumpa v jejich rychlém vývoji.
V případě molnupiraviru se ovšem od většinového názoru silně liší. Proč a je na jeho obavách něco?
Falešné cihly
Prakticky všichni odborníci se shodují, že molnupiravir má svá rizika – ale ta jsou hlavně individuální. Do klinické zkoušky nebyly například přijaty těhotné ženy a i muži byli varováni, aby se raději nepokoušeli počít potomka.
Látka totiž vyvolává v lidských buňkách velké množství mutací. Což pro vývoj zdravého plodu je samozřejmě riziko. I pro zbytek organismu by se ve vysokých dávkách či při dlouhodobém užívání stal nebezpečným. Pro boj s virem však tato schopnost vyvolávat mutace (mutageneticita) může být velký přínos.
Jak to funguje? Molnupiravir je schválně navržen tak, aby si ho buňky mohly snadno splést se základními stavebními látkami pro kopírování genetické informace. Ty buňky nepotřebují často, ale například při dělení ano. V podstatě jde o „falešné díly“, které vypadají z pohledu buňky stejně jako ty správné. Když je však použije, vytvoří zmetkovitý výrobek, který nemůže fungovat.
Všimněte si, že jsme mluvili o nebezpečnosti pro buňky, ne pro samotný virus. Lék necílí v podstatě vůbec na virové částečky, které putují po těle nakaženého. Samotná látka vlastně viru v této podobě nemá jak ublížit. Je zaměřena pouze proti tomu, co se děje v buňkách virem nakažených.
Celý „trik“ je založený na tom, že virus infikované buňky změní. Normální buňky materiálu pro výrobu nového genetického materiálu příliš nepotřebují. Nemnoží se nějak překotně. Ovšem virem infikované buňky musí vyrábět velké množství genetické informace pro nové viry. Pokud je v těle molnupiravir, disproporčně velkou část z jeho celkového množství tedy využijí ony.
Viry jako SARS-CoV-2 při infekci na nic nečekají. Nový koronavirus má „triky“ jak obejít první obrannou a strážní linii našeho imunitního systému (tzv. nespecifickou imunitu, která má prastaré evoluční základy a během života se nezlepšuje a „neučí“). Jeho strategií je rychle „přeprogramovat“ co nejvíce virů na továrny na další virové částice.
Ideální pro něj je, pokud napadené buňky doslova „vychrlí“ co nejrychleji co nejvíce virových částic, než je imunitní systém odhalí a zničí. Masová výroba částic ovšem vyžaduje „vstupy“ na výrobu všeho možného, včetně genetického materiálu (tedy RNA) pro nové virové částice.
Tady přichází ke slovu molnupiravir a další podobné léky, které patří do skupiny tzv. analogů nukleotidů (kam patří třeba i remdesivir). Pokud je molnupiraviru v těle dost, v nově produkovaných virových částicích je tolik chybných dílů, že nemohou nikdy fungovat správně. Postup viru je tím možné zcela zastavit.
Jak brzdit bezpečně
Problém samozřejmě je, jak zajistit, aby léčba byla nebezpečnější pro vetřelce než pro naše tělo. Zničit virus není nic složitého, důležité je u toho nezabít pacienta, říká se často ve farmakologii. Zatím se zdá, že molnupiravir bude tedy předepisován spíše uvážlivě, pacienti ho nebudou brát dlouhodobě a kdo ví, zda někdy vůbec bude schválen pro všechny věkové a další kategorie (třeba pro těhotné ženy).
Ovšem byť se Haseltin věnuje i individuálním rizikům, jeho hlavní obavy leží někde jinde. Dva ze svých tří textů věnoval otázce, co bude molnupiravir znamenat pro svět, ne pro konkrétního pacienta. Varuje doslova před tím, že lék zvýší počet nových mutací viru. Z nichž některé by mohly být ještě nebezpečnější než dnešní varianty SARS-CoV-2.
Haseltine přitom nijak nepopírá, že molnupiravir je velmi účinný a při správném užívání v podstatě dokonale virus v pacientově těle zabije. Stejně jako v případě antibiotik má ovšem obavy, že pacienti nebudou léky užívat podle pokynů lékaře, hladiny této látky v těle budou tedy spíše nízké. A v takovém prostředí bude látka zrychlovat vznik nových mutací. A některé z nich mohou být prostě „zdatnější“ než ty dnešní.
Laikovi zní takový dohad logicky třeba proto, že už slyšel o problémech s odolností proti antibiotikům. „To je ovšem špatná analogie,“ říká Jan Pačes. „V případě antibiotik si bakterie najde nějaký způsob, jak lék třeba zneškodnit nebo jeho účinek nějak ‚obejít‘.“
Molnupiravir a další podobné látky ovšem nejsou zaměřeny přímo proti viru, nýbrž na naše vlastní buňky. Mají za úkol narušovat pochody v nich – a využívá se přitom jen toho, že infikované buňky prostě podobných dílů jedou na vyšší obrátky, a mají tedy větší spotřebu.
Viru nijak nepomůže, že by se naučil „falešné díly“ rozpoznávat, pokud by nějak nedokázal tuto informaci předat buňkám. „Je těžké si představit, jak by viry mohly proti podobným lékům vůbec získat rezistenci,“ říká proto Jan Pačes.
Co se tu děje?
Haseltine své varování staví do značné míry na jedné jediné vědecké práci, která takový mechanismus vzniku odolnosti proti „falešným dílům“ navrhuje. Vyšla v roce 2020 v Journal of Virology a popisuje velmi podobný scénář, jakého se Haseltine tak obává: Vědci v ní totiž zjednodušeně řečeno vystavili dvěma koronaviry (ne přímo SARS-CoV-2) napadené buňky po dlouhou dobu velmi nízkým dávkám látek, které fungují jako zdroj „falešných dílů“ pro buněčnou mašinérii.
Po 30 „kolech“ se v buňkách objevilo cca 160 mutací, které virus přímo nezabíjely. Ale jak řekl sám hlavní autor studie Mark Denison pro časopis Science, tohle číslo neznamená, že by se objevil nějaký nový „supervirus“ se 160 mutacemi. Celkem se během pokusu objevilo 160 různých mutací, které nejspíše byly v různých virech.
Rozhodně také nelze říci, že by pro virus byly tyto genetické změny nějak přínosné: „Jestli se dá z naší práce něco vzít, tak to, že vir ve snaze se adaptovat přichází s mutacemi, které mu škodí,“ řekl pro časopise Science hlavní autor zmiňované studie z roku 2020 Mark Denison.
Jan Pačes má také výhrady k práci samotné: „Není to špatný článek, ale ze samotného experimentu nevyplývá zcela nutně, že se v něm děje to, co autoři uvádí.“ Chtělo by to podle něj ještě opravdu ověřit, zda za změnami účinnosti viru nestojí spíše něco jiného. Konkrétně se domnívá, že buňky, ve kterých se virus množil a rychleji je zabíjel, mohly být přidáváním mutagenních látek také poškozeny. Virus tedy nelikvidoval buňky účiněji, ale buňky, které ho vyráběly, už prostě nefungovaly správně.
Další odborníci poukazují na jiné slabiny argumentu. I kdyby například v těle pacientů používajících molnupiravir mělo vznikat více mutantů, není jasné, proč by měli být virulentnější, jak píše Haseltine. Použití léku by nemělo virus nijak „motivovat“ k tomu, aby byl pro lidi nebezpečnější. Maximálně k tomu, aby se s ním naučil lépe žít – pokud tedy získání odolnosti vůči této látce je vůbec možné.
A i kdyby k tomu došlo, riziko vzniku odolnosti by se patrně dalo výrazně snížit doplněním molnupiraviru o jiný lék. Takový postup se velmi osvědčil třeba u léků proti HIV. Vhodným doplňkem by mohl být například PAXLOVID, jehož na pohled velmi slibné výsledky byly ohlášeny bez velkých podrobností na začátku listopadu.
Haseltinovy obavy, byť jsou svou podstatou zajímavé a mají seriózní základ, se nezdají být tak dobře podloženy, aby se jim dostalo příliš veliké pozornosti. Pokud opravdu bude molnupiravir fungovat tak, jak výsledky klinických studií slibují, může v příštích měsících zachránit hodně životů. Ve chvíli, kdy umírají tisícovky lidí denně, je těžké odkládat nasazení účinného léků kvůli sice vážně znějícím, v podstatě však jen hypotetickým rizikům.
Oprava: V článku jsme upravili a zpřesnili vysvětlení účinku molnupiraviru. Předchozí formulace nepřímo naznačovala, že lék přímo narušuje syntézu nové DNA ve všech tělesných buňkách. Tak tomu není, takový přípravek by také těžko mohl být dostatečně bezpečný, aby úspěšně prošel klinickými zkouškami.
