Vědci chystají univerzální vakcínu proti „mikroskopickému Voldemortovi“

Ještě před třemi lety by nejčastější odpověď na otázku, který virus způsobí příští pandemii, zněla naprosto jednoznačně: virus chřipky. Na novou variantu chřipkového viru se soustředil třeba i pandemický plán české vlády z roku 2001 a jeho další čtyři aktualizace.

Očkování proti chřipce je v současné době potřeba opakovat každý rok. Pokrývá navíc jen zlomek virových kmenů, které mohou způsobit problémy. I proto je téma „univerzální vakcíny proti chřipce“ tak diskutované.

Zatím se žádný pokus nezdařil a chřipková vakcína se musí každý rok „míchat“ znovu. Nedávná studie amerických vědců ale dává novou naději, že by se nové poznatky v oblasti mRNA daly využít i k očkování proti chřipce. Takovému očkování, které by bylo mnohem spolehlivější než to současné. Než se ale dostaneme k tomu, čím je nový pokus převratný, musíme se na chřipku lépe podívat.

Proč je běžný chřipkový virus vlastně takovým strašákem z hlediska potenciální pandemie? Abychom to pochopili, musíme si ujasnit, co vlastně chřipka je. A nejjednodušší bude začít tím, co chřipka není.

Většina sezónních nachlazení je způsobena jinými viry než těmi chřipkovými. Obvyklými viníky jsou rhinoviry, coxsackie viry, RSV nebo koronaviry. Všechny tyto virové skupiny dokážou navodit symptomy, které často popisujeme jako „chřipečku“ či jako „rýmičku“.

Mimochodem, populární teze o tom, že muži prodělávají respirační onemocnění hůře než ženy, je minimálně částečně podložená. Studie naznačují, že ženský pohlavní hormon estrogen významně tlumí množení některých virů. Ženy se proto obecně s nachlazením srovnávají lépe než muži. Ale od chřipečky zpět k opravdové chřipce.

Chřipka je jeden z virů, které dokážou navodit respirační onemocnění. „V souvislosti s chřipkou v České republice umírá průměrně 1500 osob za rok,“ uvedl v roce 2019 Jan Kynčl ze Státního zdravotního ústavu. Celosvětově se toto číslo odhaduje ročně mezi 250 a 600 tisíci lidmi, většina z nich starších 65 let.

Virus chřipky je ale výjimečně připravený na to, aby způsobil globální pandemii. Může za to jeho biologie.

Za poslední tři roky jsme patrně všichni zaregistrovali, že virus je něco jako malá kulička složená z proteinů. Je v něm zabalená genetická informace, podle které se tyto proteiny vyrábí. Účelem není nic jiného než se množit.

Rozmnožování virus nezvládne sám, a tak musí za účelem splnění svého biologického poslání využít nějakou buňku. Ty obvykle obsahují vše potřebné k tomu, aby mohl virus vytvořit až absurdní množství svých kopií, a posunul se tak zase o něco blíže k ovládnutí světa.

Tedy, takhle nějak by to asi bylo, kdyby virus uměl přemýšlet nebo aktivně jednat. To ale neumí. Naše malá kulička je ve skutečnosti zcela pasivní a její osud záleží na tom, co se děje v jejím okolí. Virologové se dodnes hádají, jestli se vůbec dá virus označit jako „živý“.

V případě chřipkového viru je tato kulička spíše poněkud oválného tvaru a je asi tisíckrát menší než šířka vašeho vlasu. Proteiny tvořící její povrch má obalené tukovou membránou. Bez ní nemůže existovat, a proto je solidní prevencí nákazy mýt si ruce mýdlem. Mýdlo tuk efektivně likviduje.

Uvnitř viru je pečlivě zabalená genetická informace ve formě ribonukleové kyseliny, tedy RNA. A tady začíná ta legrace, která dělá z kuličky monstrum.

Genetická informace viru chřipky totiž není složena v jednom kousku molekuly RNA, jak by se na slušný virus patřilo. Chřipka je v tomto ohledu trochu jako mikroskopický Voldemort. Jeho genetická informace je rozsekaná na osm částí. Důsledkem tohoto zdánlivě nepodstatného detailu je, že pro virus chřipky je velmi jednoduché vytvořit nový kmen, který se svými vlastnostmi bude lišit od ostatních.

Stačí, aby se v jednom hostiteli potkaly dva různé chřipkové kmeny. Ty si pak mohou „vyměnit“ některé z těch osmi kousků genetické informace a vytvořit tak úplně nový virus.

Říká se tomu antigenní shift, neboli česky „antigenní zlom“, a popisuje to případ, kdy se díky záměně celého segmentu genomu za jiný objeví nový virus, jaký naše imunita ještě neviděla.

Antigenní shift spolu s jiným procesem zvaným antigenní drift zapříčiňují to, že prakticky každou sezonu koluje v populaci jiný kmen chřipky. Proto odborníci na otázku „který virus způsobí příští pandemii“ často odpovídají, že pravděpodobně ten chřipkový.

Je to také důvod, proč je dobré se proti chřipce přeočkovávat každý rok. A i pak se stává, že vakcína proti chřipce není daný rok tak účinná jako v jiném roce. Proč je ale takový problém vytvořit vakcínu, která by byla doopravdy dobrá?

Současné vakcíny proti chřipce obsahují maximálně čtyři varianty chřipkových virů. K tomu, aby byly připraveny před očekávanou chřipkovou sezónou, je potřeba začít s jejich výrobou asi půl roku předem. Je tedy jasné, že nemůžeme každý rok počkat na to, jakou variantu viru pro nás příroda přichystá. Musíme předvídat, jaký kmen se objeví zrovna příští sezonu.

Klíčovým antigenem chřipkového viru, na který bude reagovat náš imunitní systém, je právě hemagglutinin. To je protein zodpovědný za to, že se chřipkový virus umí dostat do našich buněk. Dělá to tak, že se chytne odpovídající struktury na povrchu našich buněk, pomyslně zatáhne za kliku a donutí buňku, aby jej pustila dovnitř.

Naučíme-li naši imunitu rozpoznávat chřipkový hemagglutinin, naše tělo si vytvoří protilátky. Ty se dokážou přichytit na molekulu hemagglutininu (říkáme tomu, že se vážou na hemagglutinin, nebo že ho rozpoznávají). V závislosti na tom, kam přesně se na tuhle zapeklitou molekulu přichytí, mohou plnit různé funkce.

Pokud si náš imunitní systém vytvoří protilátky, které rozpoznávají místo na hemagglutininu, kterým se chřipka váže na naše buňky, tak tomu přichycení prostě zabrání. Takovým protilátkám, které brání vazbě viru na buňku (a tedy technicky vzato i samotné infekci), říkáme neutralizační.

Jenže tady nastupuje i jev, který jsem již zmínil výše: antigenní drift. Ten vlastně pozorujeme poslední tři roky u našeho známého SARS-CoV-2. U chřipky funguje podobně. Existence imunity v populaci (například proti hemagglutininu typu H1) vede k tomu, že chřipkovým virům obsahujícím právě tento H1 se příliš nedaří plnit své poslání (ovládnout svět). V ideálním případě by takto neúspěšný virus skončil a dále neotravoval životy spokojených hostitelů, tedy nás, lidí. V biologii je ale máloco „ideální případ“.

Při každém množení viru (tedy při každém kopírování jeho genetické informace) dojde k několika chybám. Je to stejné, jako kdybyste vzali klávesnici a jali se otrocky přepisovat tento článek. Pokud nejste nadlidi, sem tam by se ve vaší kopii textu vyskytl nějaký překlep. Ten by ve většině případů nedával smysl, ale našly by se výjimky, kdy by výměna písmena ve slově vytvořila úplně jiné existující slovo s novým významem (třeba kmen/křen).

Podobně to funguje při kopírování virové genetické informace. Vznikají chyby, a ty chyby často nedávají smysl. Virus obsahující takovou nesmyslnou chybu nebude fungovat. Občas se ale najde chyba, která smysl dává, a umožní vytvořit lehce pozměněný, ale funkční virus.

A tento pozměněný, ale funkční virus už nemusí být rozpoznáván protilátkami. Takový nový virus pak lehce v populaci nahradí ten původní, protože proti němu existuje jen malá imunita.

Tomuhle celému se říká „imunitní tlak“. Je to jev, kdy imunita existující v populaci působí jako selekční tlak, jakési síto. Přežijí pouze varianty viru, které nejsou imunitou omezovány.

Protože vznikají nové a nové varianty chřipky, vakcíny je potřeba neustále obnovovat. Je tu ale jedna teoretická cesta, která by to vyřešila: univerzální vakcína proti chřipce.

Nápad udělat univerzální vakcínu proti chřipce není nic nového. Pokusů bylo nesčetné množství. Daly by se rozčlenit do dvou kategorií.

Za prvé ty, které se rozhodly nacpat do vakcíny více antigenů v hotové podobě. Místo čtyř kmenů chřipky zkusit dát do vakcíny třeba deset kmenů. Jenže náš imunitní systém se ne vždy chová tak, jak bychom si přáli, a neumí předpovídat, co přijde. A je tedy lepší předhodit mu čtyři antigeny, u kterých víme, že na ně zareaguje, než deset, které se budou chovat nepředvídatelně.

Druhá kategorie „univerzálních vakcín“ je neméně zajímavá. V nich jdeme cestou přesně opačnou. Do vakcíny vložíme například jen kus hemagglutininu. Ale takový kus, který je ve všech chřipkových virech stejný. Náš imunitní systém by se tedy měl díky jednomu kusu antigenu naučit rozpoznávat všechny chřipkové viry.

Teoreticky je to krásné, ale praxe se jako příliš růžová zatím neukázala. Ty kusy antigenů, které jsou společné pro všechny chřipkové viry, totiž z nějakého důvodu náš imunitní systém příliš nezajímají. Říkáme tomu, že nejsou imunogenní. Náš imunitní systém je ignoruje, i když mu je naservírujeme na stříbrném podnose. A když už je náhodou vidí, tak protilátky namířené proti takovým kouskům (epitopům) nebývají neutralizační. Nejsou totiž namířené proti tomu kousku proteinu, kterým se virus váže na naše buňky. Tím pádem nás chřipkový virus vesele infikuje dál i přesto, že je obalen protilátkami.

Nezdarem dopadly i další pokusy o univerzální vakcínu, které byly založené na jiných chřipkových proteinech, třeba na neuraminidáze nebo nukleoproteinu (ten se nachází uvnitř viru).

A konečně se dostáváme k nové studii, kterou jsem zmínil na začátku. Mikrobioložka Claudia Arevalová z University of Pennsylvania se svým týmem popsala v časopise Science svůj poněkud odlišný přístup k univerzální chřipkové vakcíně.

Inspirovali se výše zmíněným „kobercovým náletem“ a do vakcíny nacpali dvacet antigenů. Vtip je v tom, že nepoužili dvacet virů, nebo snad dvacet reprezentativních proteinů z nich, ale použili jejich mRNA zabalenou do lipidových nanočástic. A z nějakého důvodu, který nám není ještě úplně jasný, to vypadá, že tento přístup funguje.

Díky chytré selekci daných antigenů dosáhli toho, že z vakcíny postavené na mRNA platformě vytřískali imunitní odpověď nejen proti části hemagglutininu, ale zároveň i proti oblastem proteinu, které jsou společné pro více druhů hemagglutininu.

Jinými slovy, tahle vakcína stimuluje jak specifickou odpověď pro každý daný antigen (tedy neutralizační protilátky), tak generuje ony „univerzální“ protilátky, které jsme dosud nebyli schopni z imunity vytřískat.

Dodejme, že nejen neutralizační protilátky jsou účinné protilátky. Existují i jiné ochranné druhy protilátek – například takové, co označí buňky napadené virem a usnadní tak našemu imunitnímu systému jejich likvidaci.

Výzkumníci zatím účinnost ukázali na zvířecím modelu. Očkovali fretky a následně je vystavili infekci kmenem chřipky, proti kterému by vakcína teoreticky chránit neměla. I přesto se ukázalo, že má poměrně velkou účinnost.

Proč je tato práce Arevalové a jejího týmu tak důležitá? Pokud se ukáže, že jejich přístup funguje, je šance použít tentýž postup i u lidí. Člověk očkovaný takovou vakcínou by byl do velké míry chráněn proti těžkému onemocnění chřipkou. A to i v případě, že by se objevil zcela nový chřipkový virus, takový, který by mohl způsobit další pandemii.

Není to ovšem tak jednoduché. Každý z nás, kdo je na světě dostatečně dlouho na to, aby prožil alespoň jednu zimu, se s nějakým druhem chřipkového viru setkal. Znamená to, že každý z nás má nějaké protilátky proti chřipce.

Důležitou otázkou nyní je, zda přítomnost takových protilátek bude pro vakcínu (a imunitní odpověď na ni) něco znamenat. Tento vliv známe jako fenomén tzv. antigenního hříchu (anglicky original antigenic sin). Nic zatím nenasvědčuje tomu, že by zde měly nastat komplikace. Ale je nutno si přiznat, že v tomto směru jsme teprve na začátku. Nová metoda musí projít pečlivým klinickým testováním, než bude nasazena v praxi.

Vakcíny proti chřipce se současnou technologií vyrábí asi 6 měsíců. Jak ukázaly události posledních let, je to příliš dlouho. Především když požadujeme rychlou reakci na právě vznikající pandemii.

Nová mRNA vakcína proti chřipce je zatím úspěšně otestována na dvou zvířecích modelech – myších a fretkách. Od produktu, který bude dostupný lidem, nás dělí kompletní klinické testy. Ty budou pravděpodobně trvat několik let.