Nová antibiotika budou, až začnou umírat bohatí, říká expert

Rezistence bakterií na antibiotika je podle analýzy publikované letos v medicínském časopise Lancet významnou hrozbou pro lidstvo a jednou z nejčastějších příčin úmrtí na světě.

Podle lékaře a klinického farmakologa Jana Strojila, který se tématem dlouhodobě zabývá, se v Evropě problém nejvíc projevuje hlavně v nemocnicích, kde rezistentní bakterie zabíjí hospitalizované s oslabenou imunitou, po transplantaci, nebo třeba autonehodě.

V rozvojovém světě, kde nejsou dostupné novější druhy antibiotik, ale už je podle něj klidně možné umřít i na docela banální infekci.

Nových antibiotik navíc skoro vůbec nepřibývá. Farmaceutickým firmám se do vývoje totiž nevyplatí investovat. Kromě toho rezistencí jako takových neustále přibývá kvůli nadužívání léků. „Vědecký svět problém s rezistencí bakterií na antibiotika teprve začíná brát vážně,“ říká Strojil v rozhovoru pro Seznam Zprávy a dodává, že nyní je potřeba, aby se problém začal co nejdřív a co nejurputněji řešit.

V Evropě ročně kvůli bakteriím rezistentním na antibiotika umírá asi 33 tisíc lidí, celosvětově to jsou ale miliony. Proč jsou v některých částech světa bakterie rezistentní více než jinde?

Nejvíc obětí je v rozvojovém světě hlavně proto, že zdravotnické systémy tam nejsou tak dostupné jako v rozvinutém světě a jediným způsobem, jak zpřístupnit antibiotika populaci, je volný prodej. Nesprávná léčba a nadužívání antibiotik je tam proto mnohem častější než třeba u nás.

Autoři nedávné analýzy uvedli, že dnes už stovky tisíc lidí umírají na poměrně běžná bakteriální onemocnění, která dřív nebyl žádný problém vyléčit. Je to tak, že v rozvojovém světě už dneska můžete umřít i na angínu?

I na angínu se dá umřít. Ale neřekl bych, že zrovna bakterie, které ji způsobují, jsou z hlediska rezistence proti antibiotikům ty nejproblematičtější, tím spíš v bohatších zemích, kde se jejich rezistence dá dnes stále vyřešit novějšími (a dražšími) antibiotiky. Je ale opravdu možné, že v zemích, kde tato nejsou dostupná, se umírá i na takové infekce. Z „banálních“ infekcí se tak mohou stávat život ohrožující strašáci.

Na jaké rezistentní bakterie se umírá u nás?

Jednou z nich je třeba MRSA (meticilin-rezistentní zlatý stafylokok). To je nejznámější příklad rezistentní bakterie, která je na jednom z prvních míst z hlediska počtu infekcí i úmrtí. Pak jsou to rezistentní e. coli, pseudomonády, klebsielly či acinetobakter. Obecně jde o takzvané nosokomiální infekce, tedy nemocniční bakterie, se kterými se člověk v komunitě běžně nesetká a jsou nebezpečné hlavně pro hospitalizované pacienty v těžkém stavu nebo pro imunosuprimované s oslabenou imunitou.

Proč ten problém zůstává tak vázaný na místa, kde se antibiotika nejvíc nadužívají? Když vznikne rezistentní bakterie, nemůže se snad rozšířit kamkoliv jinam do světa?

Bakterie se naštěstí mezi lidmi nešíří tak rychle jako virová onemocnění, jako jsou třeba covid-19 nebo spalničky. Když přicestuje někdo ze zahraničí a doveze si nějakou rezistentní bakterii, je snazší jej odizolovat a zamezit šíření. Je ale samozřejmě pravda, že riziko importu těchto bakterií i do zemí, které jich zatím tolik nemají, tady je.

Tady je rozdíl od jiných typů rezistence, třeba rezistence nádoru na chemoterapii, která se nemůže šířit z pacienta na pacienta. Pokud se rezistentní bakterie jednou objeví a uchytí se v populaci, zůstává problémem i pro budoucí pacienty.

Je to jeden z těch problémů, které sice začínají jako problémy chudých zemí, ale časem se mohou stát i problémem států bohatých. Proto by i ty bohatší státy měly situaci aktivně řešit tam, kde na to nejsou prostředky. Je to totiž i v jejich zájmu.

Patří dodat, že to není jen rozvojový svět, kde jsou antibiotika až příliš volně dostupná. Ve srovnání s Evropou je samoléčba antibiotiky častější třeba i v USA. Mám na mysli takovou tu domácí léčbu, kdy někdo neví, co přesně mu je, a přes internet nebo kdekoliv jinde si prostě koupí antibiotika bez konzultace lékaře. Třeba proto, že návštěva nemocnice je finančně nedostupná.

Je nadužívání antibiotik v problému rezistentních bakterií skutečně tou hlavní, nebo dokonce jedinou příčinou?

Jedinou příčinou ne. Ale je to něco, co celý proces výrazně zrychluje. Kdyby nebylo nadužívání, tak by tu problém sice byl, ale vyvíjel by se pomaleji. Koneckonců o tom mluvil už Alexander Fleming při své nobelovské přednášce ani ne pět let po zavedení penicilinu do praxe. Nadužívání a nesprávné používání k problému jednoznačně výrazně přispívá.

Do jaké míry nadužívání zvyšuje dostupnost antibiotik z hlediska regulí ve srovnání s nadužíváním iniciovaným přímo odborníky v ordinacích a nemocnicích?

Určitě mají větší problém státy, které mají přístup k antibiotikům volnější. To je ostatně vidět i v Evropě, třeba Portugalsko a Řecko mají mnohem vyšší míru užívání antibiotik na jednoho obyvatele, protože jsou dostupnější (některé druhy volně ke koupi bez předpisu) a také si vedou nejhůř v rezistenci. Není to ale jediný problém.

Je potřeba na rovinu přiznat, že druhá část problému je nesprávná indikace ze strany lékařů, a nemusí to být vůbec jen praktici, na které se někdy ukazuje prstem. Tohle je také část problému a i na odbornou veřejnost cílí osvětové akce, které se snaží problém řešit.

Někdy je příčinou zbytečného předpisu očekávání ze strany pacienta, který nechce být „ošizen“ a jít domů bez receptu, a lékař mu raději ustoupí, než by riskoval konflikt. Roli v tom hraje i taková ta „defenzivní“ medicína, kdy je lepší léčit zbytečně, než by se neléčilo vůbec a náhodou se něco zanedbalo. Individuální riziko zbytečného podávání antibiotik je přitom velmi nízké, antibiotika patří mezi relativně bezpečné léky. Různé zdroje uvádějí různou četnost, ale odhaduje se, že až 30 % předpisů antibiotik je zbytečných.

Jaký mýtus spojený s užíváním antibiotik podle vás nejvíc přispívá nadužívání u nás v Česku?

Napadá mě jedno téma, o kterém by bylo velmi dobré šířit osvětu. Asi nejčastějším zbytečným předpisem antibiotik u nás je vedle bolesti v krku bronchitida a kašel. Ale tyto infekce jsou z 90 % virové. A dokonce i když jsou bakteriální, jinak zdravý člověk s funkční imunitou antibiotika nepotřebuje, infekce jsou samoúzdravné.

Problém je, že kašel trvá třeba i tři týdny, než úplně zmizí. A stává se, že lidé vydrží týden, 10 dní, a pak si přijdou „pro antibiotika“, protože se to nelepší. Čtrnáct dní kašle přitom ale samo o sobě není důvodem pro nasazení antibiotik. Světová zdravotnická organizace se o tom snaží informovat už víc jak dekádu, ale bohužel to dosud někdy nevědí ani lékaři.

Dnes už ale přeci není tak těžké rozeznat virovou infekci od bakteriální, existuje na to nějaká technologie…

Určitě ano. Hodně pomohlo rozšíření vyšetření CRP. To už praktičtí lékaři běžně mají k dispozici, vyšetření se provádí z kapky krve z prstu. Tyto testy sice nejsou všemocné, protože existují i bakteriální infekce s nízkým CRP a naopak některé virové infekce, včetně třeba covidu-19, mohou mít CRP vysoké. Je to ale pořád způsob, jak se dá pravděpodobnost potřeby antibiotické léčby upřesnit.

Druhá možnost je, že se odebere materiál na kultivační vyšetření (např. stěr z krku nebo moč) a počká se dva tři dny na výsledky a pak se teprve rozhodne o léčbě. To ale někdy pacienti neradi, protože na léčbu spěchají. Ale díky e-receptu se dá antibiotikum naordinovat dle výsledků i dodatečně bez nové návštěvy lékaře.

Způsoby, jak omezit nadužívání antibiotik i nad rámec regulace předpisu, tady jsou, ale hodně záleží na zvyklostech lékařů a očekávaní ze strany pacientů.

Jak dlouho se s tímhle problémem v Evropě něco snažíme dělat?

Řeší se to dlouhodobě, intenzivně určitě posledních 25 let. Zrovna Česko má v tomhle dobře nastavený systém antibiotických středisek, která lékaři musí žádat o povolení předpisu některých vybraných antibiotik. Mikrobiologové vedou statistiky o tom, jaké rezistence se vyskytují, a stejně tak pojišťovny podrobně vědí, kolik které zdravotnické zařízení předepíše antibiotik. Problém je syntéza těchto dat.

Celkově se ale dá říct, že problém se v evropském prostředí řeší a snaha má i konkrétní výsledky. Na začátku tisíciletí byl třeba problém s rostoucí rezistencí na fluorochinolony, protože ty se pro svůj rychlý a širokospektrý účinek předepisovaly až moc často. Mikrobiologové a infekcionisté tenkrát zakročili a projevilo se to tak, že nárůst rezistence se zpomalil. Z dat tedy dobře víme, že to jde a že opatření mají skutečný dopad.

Bohužel to ale není tak, že když přestaneme nějaké antibiotikum používat, tak rezistence najednou zmizí. Jakmile totiž bakterie jednou rezistentní je, nutně to neznamená, že bude kvůli méně častému používání daného antibiotika pod tlakem a zbaví se genu pro rezistenci. Takže samotné snížení předpisu problém zázračně nevyřeší. Další problém pak spočívá v tom, že bakterie si ty geny umí i předávat mezi sebou, takže rezistence se může šířit i napříč různými kmeny bakterií.

Jeden z odhadů uvádí, že pokud by rezistencí přibývalo stejným tempem, za 30 let bude kvůli nim v Evropě umírat 10 milionů lidí, což je víc, než si vyžádá například rakovina. Máte ze současné situace pocit, že to tempo zůstane stejné, bude pomalejší, nebo dokonce zrychlí?

Člověk chce doufat, že tempo bude pomalejší s tím, jak dál poroste povědomí o tom, že to je skutečný problém. Já se v oboru pohybuji necelých dvacet let a za tu dobu jasně vidím posun v tom, že rezervní antibiotika, která dřív byla potřeba zcela výjimečně, se stávají běžnými. Věřím proto, že to uvědomění, že jde o reálný problém, bude větší a větší a tempo přibývání rezistencí se zpomalí. Problém tady samozřejmě bude a nikdy se ho nepodaří úplně zastavit. Věřím ale tomu, že se tyto nejpesimističtější scénáře nenaplní.

V Evropě nám snad nehrozí umírání třeba na ty zmiňované angíny a další běžné infekce, ale bohužel se bude častěji dít to, co vidíme už dnes. Lidé, kteří by třeba dřív autonehodu přežili, ji nepřežijí kvůli nemocniční infekci, nikoliv kvůli úrazu samotnému.

Co říkáte na pojem antibiotický paradox, je to skutečně tak, že farmaceutické firmy do vývoje nových antibiotik investují pořád méně, protože se to nevyplatí?

Důvodů, proč velké farma firmy opustily antibiotika, je několik. Kdybyste se podíval na současnou spotřebu antibiotik v České republice, tak zjistíte, že 98 % jich je starých 50 let a víc (podle roku vývoje). Všechno jsou to antibiotika z 50., 60., maximálně 70. let, novější antibiotikum budete hledat někde v těch dvou zbývajících procentech.

V 70. letech totiž vznikla představa, že bakteriální infekce už jsou vyřešený problém a firmy odvrátily pozornost jiným směrem. Přišel boom onkologické léčby a antibiotika se ztratila z hledáčku. Fakt, že antibiotika fungovala opravdu dobře, se tak vlastně stal jejich nevýhodou. Nebyla vnímána akutní potřeba vyvíjet další, když ta tehdejší fungovala a obava z budoucí rezistence nebyla dostatečně silná.

Další důvod nedostatku nových antibiotik je ekonomický. Když vyvinete nový lék na cholesterol nebo na rakovinu, můžete na něm jako firma vydělat hodně a rychle. Když vymyslíte úplně nové antibiotikum, tak se toto de facto „zamkne do trezoru“ a bude předepisováno jen tam, kde opravdu nepomůže žádné starší. Navíc na rozdíl od léků na cholesterol jsou antibiotika většinou jen na pár dní. Takže vyvinout nové antibiotikum stojí obrovské peníze, ale ten trh je velmi malý. Protože aby nové antibiotikum fungovalo co nejdéle, musí se používat co nejméně. Je to tedy taková perverzní situace v tom, že ekonomické motivace vlastně vymizely. Velké firmy proto ztratily zájem na takovém vývoji pracovat.

Antibiotika uvedená na trh v posledních 20 letech jsou navíc z velké většiny jen novější verze starých antibiotik. Úplně nová léková skupina byla za posledních 20 let vyvinuta možná jedna, a to ještě se stejným mechanismem účinku, jako existoval již dřív, a částečně tak „zdědila“ i již existující rezistenci.

Kolik jich vznikalo dřív?

Když to vezmete zhruba od konce druhé světové války do 70. let, tak bylo objeveno asi šest hlavních mechanismů účinku antibiotik. Po roce 1970 naprosté minimum.

Částečně to samozřejmě souvisí i s tím, že mechanismů účinku není nekonečně mnoho a nedají se vymýšlet stále nové. Dalším přispívajícím faktorem je možná i to, že farmaceutický přístup k vývoji nových léčiv, který byl tak úspěšný například právě v onkologii, u antibiotik selhal. V onkologii se skvěle uplatnila znalost molekulárních struktur a nové léky se v tomto oboru v pravém slova smyslu navrhují na míru. Většina antibiotik byla vyvinuta tak, že byla identifikována v přírodních zdrojích a pak se jejich struktura chemicky modifikovala.

Extrémně náročné je u vývoje nových antibiotik i testování. Pokud chcete vyzkoušet, jestli nová látka funguje na nějakou těžkou komplikovanou infekci polyrezistentní bakterií, vhodných pacientů není k dispozici tolik a náklady na zařazení jednoho do klinického hodnocení mohou být extrémně vysoké. Další problém je i v tom, že z nových antibiotik je většina proti tzv. grampozitivním bakteriím, zatímco většina těch, které nám teď dělají velké problémy v nemocnicích, jsou bakterie gramnegativní.

Může se třeba stát i to, že než se nové antibiotikum vyvine a dostane na trh, bude už neúčinné?

Stávat by se to nemělo, protože dokud se lék nebude používat, tak by na něj rezistence neměla vzniknout. Ale vzhledem k tomu, že některé mechanismy rezistence jsou zkřížené mezi antibiotiky navzájem, může se stát, že firma vyvíjí antibiotikum inhibující třeba bakteriální stěnu, a než se toto dostane na trh, rozšíří se mechanismus rezistence na jiná antibiotika, který ovlivní i účinnost toho nového.

Jak moc je něco takového (ne)pravděpodobné?

Není to extrémní riziko, ale může se to stát. Ostatně rezistence na penicilin byla popsána dříve, než se penicilin rozšířil v běžné praxi.

To je ale přeci celé velmi pochmurné, není tento problém s vývojem nových antibiotik ještě horší než nadužívání, u kterého alespoň víme, jak ho řešit?

Ona už se začíná projevovat snaha firmy motivovat. Například EU uvažuje, že by se nějakým způsobem proplácel nikoliv počet prodaných dávek, ale populační přínos dle toho, jak potřebné dané antibiotikum je.

Vždycky je to hlavně o motivacích. V okamžiku, kdy začnou ve větší míře umírat lidé v bohatých zemích a bude jich tolik, že to začne silně vnímat i veřejnost, peníze na vývoj nových antibiotik se najdou.

Bude ale potřeba, aby se stalo to, k čemu už došlo v minulých dekádách v onkologii. Tedy aby se z toho stalo téma, které přitahuje ty nejlepší a které je „in“. Když se do oboru vývoje nových antibiotik síly napřou, věřím tomu, že se problém podaří vyřešit. Nabízí se i několik dosud ne zcela prozkoumaných a nadějných alternativních cest.

Jakých?

Například něco, co by se dalo svým způsobem označit za takový návrat ke kořenům.

Zkouší se třeba způsoby, jak pomocí genetické modifikace přinutit mikroorganismy, o kterých se ví, že antibiotika produkují, aby vyprodukovaly nějaká nová. Spočívá to v tom, že vezmete mikroorganismus, který produkuje třeba streptomycin (antibiotikum účinné proti tuberkulóze), a genetickými nůžkami (CRISPR) mu vypnete gen pro jeho tvorbu. A pak ho dáte do prostředí, kde se musí bránit bakteriím. Je totiž možné, že dokáže produkovat víc než jedno antibiotikum. Mikroorganismy mezi sebou soupeří odjakživa a je možné, že některé jejich zbraně jsme ještě neobjevili.

Mluví se také o tom, že se začnou víc zkoumat mikrobi z moře, kteří určitě také produkují řadu antimikrobních látek, jen ještě nejsou prozkoumáni do stejné míry jako jejich suchozemští příbuzní. Dá se tedy říct, že jedním z nových směrů je návrat k hledání v přírodních zdrojích, ale s pomocí nejmodernějších metod. Tedy cíleněji, než se to dělalo třeba v 50. letech, kdy bylo hledání hodně o štěstí a náhodě.

Za zmínku určitě stojí i další přístupy k léčbě bakteriálních infekcí. Jsou to třeba vakcíny. Kdyby se podařilo vyrobit vakcínu proti těm zmiňovaným nemocničním bakteriím, výrazně by to ulehčilo péči o ty nejtěžší pacienty. Dalším moderním způsobem boje s infekcí jsou třeba monoklonální protilátky, které mohou fungovat například proti toxinům různých bakterií.

Vyvíjejí se i léky, které bakterie nezabíjí, ale omezují jejich schopnost poškozovat tkáně. U nás v Olomouci mají kolegové výborné výsledky s použitím nanočástic stříbra. Tyto zajímavé přístupy se asi časem k antibiotikům přidají a pomohou v boji proti bakteriím. Bude to ale všechno vyžadovat aktivitu na různých frontách, která se teprve rozjíždí. Vědecký svět, včetně těch, kteří výzkum financují, začíná brát tento problém stále vážněji.