Léky často škodí, protože působí tam, kde nemají. Český vědec to chce změnit

Za vedlejší účinky různých léků často může to, že působí systémově na celé lidské tělo, takže kromě patogenu ničí i zdravé tkáně. Dá se tomu zamezit takzvaným cíleným doručováním léčiv. Jde o strategii, v níž se léčivé látky dostanou jen na místo infekce, kde působí pouze lokálně. Tím se výrazně sníží vedlejší účinky působení léčiv.

Tento druh léčby se už v praxi používá například u některých druhů rakovin. Principem léčby je navedení terapeutika (léčivé látky) do místa účinku pomocí monoklonálních protilátek (tzv. rozpoznávací skupiny). Celý systém má ale zatím hodně nedokonalostí, které brání v efektivním využití pro širší spektrum zdravotních problémů.

To se snaží změnit český chemik Ondřej Baszczyňski se svým týmem. Jeho výzkum vývoje takzvaných self-immolativních (seberozpadajících se) spojek začal před třemi lety, kdy se stal prvním držitelem start-up grantu Nadace Experientia. Konkrétně chce vyvinutou technologii uplatnit nejen v léčbě fungálních (plísňových) infekcí, ale i v doručení celé řady jiných léčiv.

Pokud Baszczyňski ve vývoji seberozpadajících se spojek, které jsou podle něj klíčovým a zároveň málo probádaným mechanismem cíleného doručování léčiv, uspěje, může nová technologie pomoci s cílenou léčbou dalších nemocí.

Vyvíjíte cílené doručování léčiv proti fungálním infekcím. Jakých konkrétních nemocí se to týká?

Fungálních infekcí, které mohou napadnout člověka, je mnoho typů. Spadají tam problémy od plísní nehtů, vlasů a intimních míst až po různé fungální patogenní infekce, které třeba mohou systémově napadat celé tělo, usídlovat se v plicích či jiném orgánu nebo končetině. Největší problém to znamená pro imunosupresované lidi (kterým nefunguje imunitní systém, pozn. red.) čili pro onkologické pacienty, pacienty po transplantaci orgánů nebo lidi s HIV a dalšími poruchami imunity. Takové lidi mohou tyto nemoci i zabít.

Proti vážnějším fungálním infekcím se dnes používají silná antibiotika, která mají často mnoho nežádoucích vedlejších účinků. Jedná se o speciální druh antibiotik nazývaný antifungální látky (antimykotika).

O jakých vedlejších účincích je řeč?

Těch je hodně. Třeba amfotericin B vám vyléčí fungální infekci, ale může zároveň výrazně poškodit ledviny. Hodně se používají i azolová léčiva, která jsou zase hepatotoxická, což znamená, že škodí játrům. Ta terapie je navíc velmi dlouhá a trvá i několik měsíců, takže zátěž na játra je tam obrovská.

Takže to jsou problémy, které by mohl váš výzkum pomoci odstranit. Co vás k bádání v této oblasti motivovalo?

Já jsem se původně zabýval antivirotiky, která jsem studoval u profesora Antonína Holého a později u Dr. Zlatka Janeby na Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR. Motivace zabývat se plísněmi přišla kvůli tomu, že si můj bratr z Nepálu přivezl vzácnou fungální infekci a prošel složitým procesem léčby.

Rok trvalo, než se přišlo na to, o co vlastně jde. Správná diagnóza byla stanovena úplnou náhodou. Díky indickému lékaři pracujícímu na kardiologii na Karlově náměstí v Praze, který tuto infekci znal ze své rodné země. Další rok pak trvala léčba chemoterapií. Bratrovi v tom čase hrozilo, že přijde o nohu.

Jak by vámi vyvíjená léčba měla fungovat? Chápu správně, že nevyvíjíte samotná léčiva, ale způsob, jak je dopravit na místo, kde mají působit a neškodit jinde?

Hlavní prací, kterou se v současné době zabýváme, je vývoj tzv. self-immolativních spojek, což jsou chemické konstrukty, které se po vhodné stimulaci umí řízeně rozpadat. Ty by měly sloužit k tomu, že v kombinaci s něčím, čemu říkáme rozpoznávací skupina, dovezou léčivo přímo na místo infekce.

Můžete to rozvést? Dejme tomu, že člověk má plísňovou infekci někde na noze, spolkne tabletu s léčivem… Co se bude dít dál?

Když by ji měl na povrchu nohy, namaže se to mastí a je to v pořádku. Problém je, když se infekce dostane dovnitř do tkáně, dejme tomu do nějakého orgánu nebo klidně i končetiny.

V takovém případě potřebujeme nějakou rozpoznávací (naváděcí) skupinu, což může být třeba makrocyklický peptid, který navede léčivo na určitý enzym, vyskytující se jen v té plísni, a nikoliv v lidském těle. To znamená, že naváděcí skupina tu plíseň rozpozná a doveze k ní léčivo, které pak nezatěžuje zbytek organismu. To je vlastně ve zkratce princip myšlenky cíleného doručování léčiv, se kterým přišel už na přelomu 19. a 20. století Paul Ehrlich. Dnes se už dokonce klinicky používá například u některých druhů rakovin.

Jak se ale zajistí, aby se léčivo do cílové destinace nejen dostalo, ale i uvolnilo?

Musí se správně navrhnout spojky, které propojují léčivo s naváděcí skupinou. Víme, že plíseň produkuje určité enzymy a chceme vyvinout takovou spojku, která se rozštěpí jen při kontaktu s infekcí (plísní) a ničím jiným. A právě vývoj těchto takzvaných seberozpadajících se spojek je hlavním cílem našeho výzkumu.

V jaké fázi váš výzkum po těch zhruba třech letech je? Co všechno už se vám povedlo dokončit?

V první řadě se povedlo sehnat schopné lidi, které výzkum baví, a sladit se s nimi tak, aby náš tým fungoval. Asi po půl roce se nám povedlo kompletně vybavit i laboratoř.

Dnes už máme za sebou několik sérií speciálních druhů seberozpadajících se spojek založených na bázi fosforu. Ty mají na rozdíl od těch, co už byly vyvinuty dříve, výhodu velké variability a možnosti připojení přídavné skupiny. To znamená, že tam kromě léčiva a rozpoznávací skupiny může být přidaná ještě jedna skupina, která může plnit další funkce. Dá se tam například dát fluorescenční barvivo, které lze hezky sledovat a vidět, jak se léčivo pohybuje v buňkách a případně i kde se spojka rozpadne a dané léčivo vyloučí.

Kromě toho máme spojky na bázi aminokyselin a metodu, jak rozpoznat jejich řízené seberozpadání.

Také se podařilo sestrojit model spojek, které dokáží nést dvě léčiva. To zatím nemáme vyzkoušené přímo s konkrétními léčivy, ale už umíme oba náklady vypojit najednou, jeden po druhém, nebo je uvolňovat postupně různou rychlostí. Naše spojky mají potenciál pro využití synergie dvou léčiv, což by vedlo k významnému posílení účinku, a tím snížení dávkování.

Jak dlouhá cesta vás ještě čeká?

Vidíme to tak v horizontu deseti let, než budeme mít nějaká konkrétní léčiva pro cílené doručování léčby. V tuto chvíli už máme léčiva, která na sobě mají spojku, ale zatím nemají tu již zmiňovanou rozpoznávací skupinu. My se totiž nejdříve musíme dívat na to, jak je léčivo se spojkou stabilní a toxické v různých prostředích (testech). Pak se teprve dá rozhodnout, jestli má smysl tam tu rozpoznávací skupinu dávat.

Je to běh na dlouhou trať. V praxi to vypadá tak, že ty spojky neustále vylepšujete. V jednu chvíli například zjistíte, že jsou třeba málo stabilní v plazmě, tak vymýšlíte, jak to vyřešit. Když se vám to povede, znovu měříte jestli vše funguje a tak dále.

Můžou se ty vámi vyvinuté spojky použít i pro jiná léčiva, než jsou antigunální látky?

Určitě ano. Právě proto jsme se rozhodli, že nebudeme vyvíjet ani léčiva, ani rozpoznávací skupiny, na kterých pracuje už spousta vědeckých skupin a farmafirem s obrovskými prostředky, ale právě ty seberozpadající se spojky. Ty totiž ještě nejsou zdaleka vyvinuté, a to je velký problém.

Pokud se nám to povede, může se to použít nejen u antifungálních látek, ale i při cíleném doručování antibiotik, antineoplastik (léčby proti rakovině) a dalších léčiv. Využití by ale technologie spojek mohla najít i v polymerní chemii nebo v biologii.

Věříme, že když se nám výzkum povede, bude ho moct využít mnoho dalších lidí na světě.

Takže aplikace směřovaná k antifungálním látkám je v podstatě jen takový příklad využití?

Ano. Je to krátkodobější cíl, využití v dalších oborech je dlouhodobější.

Máte nějakou konkurenci? Dělá to, co vy, na světě ještě někdo jiný?

Na cíleném doručení léčiv dělá spousta vědeckých skupin, protože se jedná o velmi aktuální a atraktivní téma. Ale na cíleném doručení do patogenních mykóz nedělá zatím nikdo. A to z různých důvodů. Například kvůli obtížnosti testování doručení léčiv a práce se samotnými patogeny. Zatím jsem teda žádnou publikaci o cíleném doručení léčby do fungálních patogenů neviděl, takže si myslím, že jsme minimálně jedni z prvních. Nikdy si ale nemůžete být úplně jistý.

Jak jste na tento výzkum sehnal prostředky?

Před třemi lety se mně podařilo získat grant Nadace Experientia a zároveň místo na Katedře organické chemie Přírodovědecké fakulty UK . Byl to vlastně úplně první start-up grant, který tato nadace někomu udělila.

Je to nadace, kterou založili manželé Hanka a Dalimil Dvořákovi. Hanka Dvořáková dříve bádala ve skupině profesora Holého, která objevila celou řadu látek s antivirovým účinkem. Například látky proti HIV, které vynesly velkou spoustu peněz. Je úžasné, že se spolu s manželem rozhodli vrátit část těch peněz do vědy; myslím, že většina lidí by to neudělala. Je to krásný příklad altruismu v českých podmínkách.

Bez grantu nadace bychom nebyli tam, kde jsme dnes. Díky grantu nadace se o rok později podařilo získat i další grant od Grantové agentury ČR, a byli jsme tak schopni sestavit tým, se kterým jsme už publikovali první výsledky.