Jak porazit rakovinu svou imunitou? Nadějných léčiv je vícero, říká vědkyně

„Jde spíš o evoluci než revoluci,“ říká o aktuálních výzkumech onkologických léčiv Jiřina Bartůňková, přednostka Ústavu imunologie 2. LF UK a FN Motol a spoluzakladatelka biotechnologické firmy Sotio.

Přestože žádný zázračný a univerzální lék na rakovinu lidstvo stále nemá, na poli výzkumu se dějí důležité pokroky.

Postupně se například do prvních linií léčby posouvá imunoterapie, které v mnoha ohledech znamená pro pacienty průlom. Nádorové buňky díky ní dokáže ničit náš vlastní imunitní systém.

Můžete popsat princip imunoterapie a jak se léčba za poslední roky posunula?

Princip imunoterapie spočívá v tom, že se snažíme využít imunitní systém v boji proti nádorovým nemocem. Například se používají přípravky, které se vyrobí jako lék a působí poté na imunitu, jsou to většinou produkty, které jsou podobné imunitnímu systému: monoklonální protilátky nebo nějaké modifikované buňky.

Případně se snažíme přímo v těle pacienta vyvolat imunitní reakci pomocí různých postupů a léků tak, aby se jeho imunitní systém pustil do boje proti nádoru.

Obecně jsou nádory velmi málo imunogenní. To znamená, že je imunitní systém špatně rozpoznává – v zásadě z mnoha důvodů. Tím hlavním je ten, že to jsou v podstatě vlastní buňky, ke kterým je ustanovena tolerance a špatné buňky se od těch dobrých liší někdy velmi málo. Takže je imunitní systém přehlédne a nádor může růst. Nádor kromě toho vyvíjí také různé triky, jak imunitnímu systému uniknout. Takže i na překonání některých těchto fíglů jsou zaměřeny určité protinádorové přípravky.

Co se tedy v těle přesně děje, když začne rakovinné bujení? Jak naše imunita zasahuje?

Zdravý imunitní systém se každý den potýká se spoustou buněk, které jsou potenciálně špatné a maligní. Dokud to funguje tak, že se objeví buňka, která je nějak změněná, a imunitní systém ji rozpozná a zlikviduje, tak se nic neděje. Ale může nastat situace, kdy v nádorové buňce vznikne mutace, kvůli které ji imunitní systém zkrátka nepozná. Nebo nádorová buňka produkuje něco, čím imunitní systém utlumí. Teprve potom nádor vznikne.

Proč se to tak děje, to se přesně neví. Každopádně pokud imunitní systém nádorovou buňku rozpozná, probíhá to úplně stejně, jako když dostanete očkování – naběhnou dendritické buňky (buňky, které tvoří malou část bílých krvinek v krvi a tkáních; jsou schopné pohlcovat cizorodé částice, pozn. red.).

Dendritická buňka uchopí bakterii či nádorovou buňku, doslova ji rozžvýká, donese ji do lymfatických uzlin, kde ji na výběžcích ukáže kamarádům T a B lymfocytům, ty zareagují a vytvoří se T-lymfocyty, které jsou reaktivní na původní antigen, jenž vyvolal imunitní reakci. Ten následně zlikviduje buď danou infekční částici, nebo nádorovou buňku.

Imunoterapie využívá právě některých těchto kroků spíš k takovému pasivnímu dodání látek, které by měly vzniknout v organismu, ale z nějakých důvodů nevzniknou. Dodáme třeba právě protilátky, které rozpoznávají nádorový antigen. Nebo dodáváme buňky – tak funguje moderní terapie CAR-T buňkami. Jde o modifikované T-lymfocyty, které vyhledávají nádorové buňky a účinně je zabíjejí.

Případně se snažíme aktivně v pacientovi vybudit imunitní reakci, a to podáním například dendritických buněk. Jindy se dodávají cytokiny (základní regulátory imunitního systému; přenášejí důležitou informaci mezi buňkami a mají vliv na regulaci růstu, dělení buňky či obranyschopnost, pozn. red.), které stimulují určitou část systému v boji proti nádorům.

Zní to neuvěřitelně, jaká je ale dnes role imunoterapie při léčbě rakoviny? Většina pacientů po diagnóze nejspíš automaticky myslí na chemoterapii nebo ozařování…

Záleží i na tom, v jakém stádiu je nádor diagnostikován. Když je to malý lokalizovaný nádor, tak je pořád na prvním místě chirurgie. Co lze odstranit, je samozřejmě nejlepší chirurgicky odstranit. Pokud je nádor v pokročilejší fázi, stále je chemoterapie či ozařování na prvním místě.

Ale musím říct, že se imunoterapie postupně dostává už do těch prvních linií.

Některé přípravky v klinických studiích prokázaly srovnatelnou účinnost u některých druhů nádorů jako chemoterapie. Tam je ten posun do prvních linií trendem budoucnosti u metastatických nádorů.

Kdy se tedy imunoterapie jeví jako nejvíce nadějná?

Klinické studie se většinou dělají na nádorech pokročilých a postupně se přechází k časnějším stádiím. Takže se s postupem času, jak se léky vyvíjejí, ukazuje, že i v těch časnějších stádiích nádorů má imunoterapie smysl. Jinak z imunologického hlediska má imunoterapie nejlepší šanci na úspěch tam, kde je tzv. minimální reziduální nemoc. To znamená: odstraníme nádor, zničíme ho chemoterapií, ale někdy ještě nějaká ta buňka přežije. A v tu chvíli dát jako udržovací léčbu imunoterapii, je z imunologického hlediska nejvíce opodstatněné.

Dá se říct, i u kterých konkrétních nádorů je právě tahle léčba nejúčinnější?

Záleží, o jakou formu imunoterapie jde. Například léčba monoklonálními protilátkami, která je takovým nejstarším druhem imunoterapie, byla nejvíce úspěšná u hematologických nádorů, třeba u lymfomů.

Mluvím konkrétně o léku Rituximab, který je jedním z prvních imunopreparátů a je zaměřený na buňky, ze kterých vycházejí tyto hematologické nádory. Problém této imunoterapie je v tom, že většinou nemáme takový ideální cíl, který by nezničil zároveň i zdravé buňky. V případě tohoto preparátu je výhoda, že je sice zaměřen na molekulu, která je sdílena i zdravými buňkami imunitního systému, B-lymfocyty, ale bez těch se do určité míry obejdeme.

Poměr nežádoucích účinků a přínosu je tedy mnohem více ve prospěch přínosu. Podobný lék, který se také uplatnil u solidních nádorů, je Herceptin. Lék proti rakovině prsu, který se zase váže na molekulu, která je velmi silně zastoupena v buňkách rakoviny prsu. Ale samozřejmě může mít vedlejší účinky právě na orgány, které tuto molekulu také mají – třeba srdeční sval a podobně, je tam zase riziko vedlejších účinků.

Na internetu občas kolují podvodné inzeráty na přípravky, které slibují účinky proti rakovině a posílení imunity, které zamezí vzniku nádorů. Můžeme ale sami skutečně imunitu posílit tak, že riziko snížíme? Jak moc je to celé ovlivněno i genetikou a životním stylem?

Genetická predispozice k některým nádorům a i k typům imunitní reakce existuje. Zdravý životní styl je ale prevencí různých onemocnění včetně nádorových. Nekouřit, hýbat se, jíst zdravě a podobně, to jsou obecná doporučení, která by měla zajistit zdravý způsob života a prevenci nemocí včetně rakoviny.

Ale imunitní systém je tak složitý, že neexistuje žádný přípravek – zvlášť z těch přírodních, které se třeba někde nabízí a uvádějí, že mají protinádorové účinky – který by byl tak zázračný, aby stimuloval jenom protinádorovou imunitu. Proto výzkum jde vždy ruku v ruce s poznáním daných molekulových mechanismů, jak na nádor zaútočit.

Když budete posilovat imunitu všeobecně, tak ji také můžete posílit úplně špatným směrem a můžete posílit naopak tlumivé buňky, které mohou nádor podporovat. Moderní imunoterapie se snaží využít právě těch mechanismů, které mají pro boj s nádory největší význam.

Co byl v posledních letech největší průlom? Jak se léčba posunula?

Imunoterapie je stará asi 150 let a vychází z pozorování amerického chirurga Coleyho. Ten zpozoroval, že když člověk dostane nějakou infekci, tak mu zmizí nádor. Snažil se potom izolovat ze streptokoků látku, kterou následně používal k léčbě nádorů. Ale to je právě takový ten nespecifický přístup, založený na tom, že aktivace imunity antiinfekční vede i k aktivaci protinádorové imunity. Do určité míry je to pravda, ale ne vždy. Může dojít i k utlumení.

Když se ukázalo, že to nefunguje na všechno, tak se na to zapomnělo. Vědci se k poznatkům vrátili až po druhé světové válce, tentokrát ruku v ruce se základním výzkumem.

Nicméně průlom v imunoterapii nedávno přinesly například check-point inhibitory. Za nimi je také 20letý výzkum molekul, které tlumí imunitní reakci. Ti dva nositelé Nobelovy ceny za rok 2018 (Američan James P. Allison a Japonec Tasuku Hondžó, pozn. red.), kteří se podíleli na objevu těchto molekul, na to šli úplně jinak.

Vlastně vyrobili protilátky proti tlumivým molekulám, čímž se odblokovala tlumivá funkce některých buněk a převládla aktivita protinádorová. Je to velmi sofistikovaný mechanismus. Vlastně na to šli z jiné strany – nikoliv stimulovat imunitu, ale naopak potlačit určitou část tak, aby protinádorová funkce mohla převládnout. Na druhou stranu, byť je to převratný objev, tak přece jen je to stále imunoterapie nespecifická – není namířena jen proti nádoru.

Odblokované tlumivé buňky se také mohou aktivovat směrem proti vlastním tkáním, jiným než těm nádorovým. Proto je tato terapie spojena i s některými nežádoucími účinky, jako je vznik autoimunitního zánětu štítné žlázy či zápalu plic nebo autoimunitních střevních zánětů. V podstatě jakoukoliv autoimunitu mohou tyto léky vyvolat. Je to něco za něco. Proto to patří do rukou zkušených odborníků, kteří dokáží nežádoucí účinky včas rozpoznat.

Vy jste se ve výzkumu ale vydali cestou využití dendritických buněk a vývojem nádorové vakcíny. Proč?

Dendritická buňka je ústřední buňka imunitní reakce, která pohlcuje antigeny, ať už infekční, nebo právě nádorové, a spouští imunitní reakci. Z cirkulujících bílých krvinek, z monocytů, je umíme vypěstovat v laboratoři, tam jim ukázat nádorový antigen a potom ještě dostimulovat, aby byly účinné. Potom je vracíme pacientovi zpátky. Takže jsou to vlastně jeho dendritické buňky, ale vypěstované z buněk periferní krve.

Do určité míry je tam tedy zajištěna specifita a také je to léčba, která prakticky nemá vedlejší účinky. Na druhou stranu je její účinnost velmi těžko prokazatelná, protože nedochází ke zmenšení nádoru, což je takové kritérium, které se stále považuje za ukazatel účinnosti. Ale zpomalí se růst.

Dokázali jsme v různých klinických studiích, že dochází opravdu k prodloužení života. Ukázali jsme to jak u pacientů s nádory plic, tak u pacientek s karcinomem vaječníků. Kde to prodloužení života bylo opravdu výrazné.

U prostaty to bohužel selhalo, protože jsme studii designovali ještě před schválením moderních hormonálních léků. V průběhu studie se tyhle léky staly standardem, tudíž jsme museli zařazovat i pacienty po selhání této hormonální léčby. Jenže u nich poté dochází k tak rychlé progresi, že imunoterapie už neměla šanci zafungovat. Nicméně v podskupině pacientů, kteří tyhle moderní léky nedostávali, tam efekt patrný byl.

Určitě je to velmi nadějný směr, na druhou stranu je to individuální produkt. To znamená, že z každého pacienta je třeba buňky izolovat zvlášť a vyrobit mu přípravek na míru. Logisticky je to také náročné. Z komerčního hlediska je to projekt nešikovný, proto byl také vývoj zastaven.

Může podle vás v horizontu pěti či deseti let dojít k tomu, že se imunoterapie opravdu stane standardně používanou a masivně rozšířenou a třeba i dominantní metodou, která bude onkologické pacienty léčit?

Úplně se nedomnívám, že dojde k něčemu přelomovému. Ale naučíme se s tím lépe zacházet a časovat sekvenci jednotlivých terapeutických postupů. Podle mě by se výzkum měl ještě více zaměřit na časnou diagnostiku, protože na to už jsou dnes také metody – že vám z krve udělají analýzu a třeba záchyt nějakých nádorů se tím dá detekovat v časnějším stádiu.

Jakmile se pacient dostane k diagnóze v pokročilém stádiu, tak jsou terapie mnohem problematičtější. Kvalita života potom už není tak dobrá, výzkum by se proto měl víc zaměřit na časnou detekci. Bohužel řada nádorů nemá klinické příznaky a kolikrát se třeba až kvůli tomu, že vás začnou bolet záda, přijde na to, že máte metastáze nějakého nádoru v kostech.

Jak reálný je vznik nádorových vakcín, které by nemoci přímo předcházely? Podobně jako tomu je například u vakcíny proti HPV, která působí proti papilomavirům, jenž rakovinu způsobují?

Preventivní vakcíny mají smysl právě u infekčního původce, který je spojen s výskytem rakoviny. Kromě HPV je to ještě žloutenka typu B, která při chronické infekci často vede k rakovině jater. Ale co se týče nádorů, přestože jich je hodně, tak jsou na druhou stranu sporadické. Abyste se ubránila rakovině plic, mozku či slinivky, na to žádná vakcína není.

Ale jsou některé genetické syndromy, které jsou spojeny třeba s vysokou pravděpodobností vzniku rakoviny – například Lynchův syndrom. Jsou tedy výzkumy zaměřené na to, jak zabránit rakovině právě tím preventivním očkováním. Týkalo by se to ale vždy jen vybraných genetických syndromů.

Výzkum založený na dendritických buňkách byl tedy letos na jaře pozastaven. Jaké další projekty ale v Sotiu nadále běží? Je stále naděje, že se vyvine lék na rakovinu s českou stopou?

Myslím, že ano. Když jsme v roce 2010 zakládali Sotio, tak jsme Petru Kellnerovi říkali hned, že je třeba portfolio diverzifikovat. Že léků může být celá řada a za pochodu vždy nějaký selže. Říkali jsme, že vyvíjet jen dendritické buňky a vakcínu je velmi riskantní. Licencovali jsme například francouzský produkt zaměřený na aktivní imunoterapii. Je to cytokin podporující aktivitu T-lymfocytů, které jsou hlavními zabijáky nádorů. Projekt je teď ve druhé fázi klinických studií, právě v kombinaci s checkpoint inhibitory.

Dalším jsou třeba konjugované protilátky ADC (antibody-drug conjugate), což jsou protilátky, na které je navázaný toxin. Působí jako chemoterapie, kterou ale protilátka dovede až do nádoru a uvolňuje se až tam. Vyvíjí se proti cíli, který je hodně zastoupen v nádorech žaludku a slinivky. Tohle už je také ve fázi 1. klinického zkoušení.

Co konkrétního vás v oblasti výzkumu imunoterapie naposledy zaujalo a na co se sama těšíte?

Bohužel jsou to spíš zklamání. Sleduji to velmi pečlivě a nevidím nic, co by bylo vyloženě přelomové. Ale jsou to spíše jednotlivé krůčky – jednak zvládání těch nežádoucích účinků, časování imunoterapie, nejrůznější kombinace s klasickými léčebnými postupy. Myslím, že je to spíš evoluce než revoluce.

Pandemie navíc v některých ohledech výzkumy pozastavila v podstatě na dva roky. Na dva roky se klinické zkoušky téměř u všeho zastavily, protože nemocnice nezvládaly nápor pacientů s covidem, všude byla opatření, odkládaly se operace a zkoumání nových léků šlo na druhou kolej. Ve všem jsou dva roky zpoždění. Až teď se to vrací zpět.