Pilulka místo injekce. Hubnutí může být brzy pohodlnější

Článek si také můžete poslechnout v audioverzi.

Milionům lidí po celém světě tyto injekce pomohly shodit desítky kilogramů, zlepšit metabolické zdraví a snížit riziko vážných onemocnění. S klesající váhou se často zlepšuje i psychická pohoda. Zdá se to být téměř splněný sen a jeden z největších úspěchů moderní farmacie. A zajímavý příběh ještě není u konce.

Úspěch první generace léků na bázi hormonu GLP-1 totiž odstartoval něco, co lze bez nadsázky nazvat zlatou horečkou. Globální trh s těmito moderními přípravky proti obezitě doslova explodoval. Jen v roce 2024 se za ně ve světě utratilo přes 30 miliard dolarů, což je více než desetinásobný nárůst oproti roku 2020.

Tento boom pohání především obrovská poptávka pacientů, která dlouho převyšovala výrobní kapacity firem jako Novo Nordisk a Eli Lilly. Farmaceutičtí giganti investovali miliardy dolarů do rozšiřování výroby, aby uspokojili neutuchající zájem. Zároveň se ukázalo, že překvapivě mnoho lidí je ochotno si tyto drahé léky platit z vlastní kapsy, a to i ve státech, kde jsou úhrady z veřejného zdravotního pojištění jen velmi omezeného rázu nebo zcela chybí.

Potenciál do budoucna je stále obrovský. Odhaduje se, že obezitou či cukrovkou druhého typu trpí celosvětově více než 800 milionů lidí. Není tedy divu, že vidina obřího trhu motivuje farmaceutické firmy k intenzivnímu výzkumu a vývoji další generace léků. Ta má navíc přijít ve formě, která by mohla být pro řadu lidí mnohem dostupnější a pohodlnější.

Jakkoli jsou současné léky na bázi GLP-1 účinné, jejich injekční forma má praktické nevýhody. Nutnost pravidelné aplikace jehlou je pro mnoho lidí nepříjemná nebo představuje psychologickou bariéru. Navíc jde o léky z látek, kterou jsou pro naše tělo přirozené – a také stravitelné (jde o biologické léky, které tvoří peptidy, tedy řetězce aminokyselin). Protože enzymy v trávicím traktu by účinnou látku rychle rozložily a znehodnotily, musí se podávat injekčně, aby se dostala do krevního oběhu.

Další potíže způsobuje nutnost skladování v chladu a relativně vysoké výrobní náklady, které se nevyhnutelně promítají do koncové ceny pro pacienty nebo zdravotní systémy. Proto se vědci a farmaceutické firmy soustředí na pomyslný svatý grál v léčbě obezity: Vývoj léku, který by fungoval podobně jako dnešní injekční trháky, ale dal by se užívat ve formě obyčejné pilulky.

Takový lék založený na menších molekulách by se mohl snadněji vstřebávat, jeho výroba by byla pravděpodobně výrazně levnější a jeho distribuce i užívání mnohem jednodušší. Cílem je tedy nejen zachovat či dokonce zvýšit účinnost, ale léčbu také výrazně zjednodušit a zpřístupnit. Jak se ale taková „zázračná“ pilulka hledá?

Současné léky napodobují účinek přirozeného hormonu GLP-1, což je poměrně velká a složitá molekula. Cílem je teď najít mnohem menší, chemicky odlišnou „malou molekulu“, která by dokázala udělat v podstatě totéž: zapadnout do specifického „zámku“ na povrchu buněk (GLP-1 receptoru) a spustit v buňkách lavinu (kaskádu) signálů, které vedou k regulaci cukru v krvi a pocitu sytosti.

Je to trochu jako snažit se otevřít složitý trezor pomocí jednoduchého paklíče místo originálního masivního klíče. Musíte najít přesně tu správnou molekulu, která se na receptor naváže na správném místě a se správnou silou. Dlouho to bylo považováno za extrémně obtížné, protože povrch receptoru, kam se přirozený hormon váže, je rozsáhlý a nebylo jasné, kam přesně by se měla malá molekula „zakousnout“.

Významný průlom přišel až v posledních letech díky kombinaci špičkových technologií. Klíčovou roli sehrála takzvaná kryoelektronová mikroskopie. Tato metoda, za jejíž rozvoj byla udělena i Nobelova cena, umožnila vědcům „vyfotit“ trojrozměrnou strukturu GLP-1 receptoru v atomárním rozlišení. Najednou bylo mnohem lépe vidět, jak onen „zámek“ vlastně vypadá.

S detailní mapou receptoru v ruce pak přicházejí ke slovu počítače. Výkonné algoritmy a umělá inteligence dokážou simulovat, jak se tisíce a miliony různých malých molekul mohou na receptor vázat. Místo aby firmy musely fyzicky testovat každou molekulu v laboratoři, mohou nejprve virtuálně vytipovat ty nejslibnější kandidáty. Tento přístup dramaticky zrychluje a zlevňuje celý proces hledání.

Díky těmto pokrokům už máme na stole první nadějné kandidáty na GLP-1 pilulku. Jedním z nejdále pokročilých je lék s názvem orforglipron od společnosti Eli Lilly. Podle publikovaných studií se tato malá molekula dokáže efektivně navázat do stejné „kapsy“ na receptoru jako přirozený hormon a spustit požadovaný účinek.

Výsledky klinických studií druhé fáze byly velmi slibné. Pacienti užívající orforglipron jednou denně dosáhli úbytku váhy srovnatelného se semaglutidem (účinná látka Wegovy). Klíčové studie třetí fáze, které mají definitivně potvrdit jeho účinnost a bezpečnost, právě probíhají a jejich první výsledky se očekávají ještě letos. Pokud dopadnou dobře, orforglipron by se mohl stát jednou z prvních skutečně „malomolekulárních“ pilulek na hubnutí na trhu.

Ne všechny cesty ale vedou přímo k cíli. Společnost Pfizer donedávna vyvíjela svou malou molekulu, danuglipron, která byla objevena chytrým trikem (pomocí tzv. alosterického modulátoru, který receptor nejprve „pootevřel“). Letos v dubnu však Pfizer oznámil, že vývoj danuglipronu zastavuje. Důvodem byly obavy z možného poškození jater, které se objevily u jednoho z účastníků klinické studie.

Tato zpráva byla pro mnohé zklamáním, ale experti upozorňují, že jde pravděpodobně o problém specifický pro danou molekulu, nikoliv o signál, že by orální léky proti obezitě byly obecně nebezpečné. Pfizer ostatně oznámil, že ve vývoji léků na obezitu bude pokračovat s jinými kandidáty. Možná odměna je lákavá.

Vedle Lilly a Pfizeru na vývoji orálních GLP-1 léků pracují i další firmy, například Roche, nebo menší biotechnologické společnosti jako Structure Therapeutics, Ambrosia Biosciences či Septerna Therapeutics. Některé z nich zkoušejí i zcela nové přístupy – například hledají molekuly, které by se na GLP-1 receptor vázaly na úplně jiných místech než přirozený hormon.

Cílem těchto „alosterických“ modulátorů by mohlo být nejen vyvolat požadovaný účinek, ale třeba i lépe oddělit signální dráhy zodpovědné za hubnutí od těch, které způsobují časté vedlejší účinky jako nevolnost nebo zvracení.

Vývoj se ovšem nezastavuje jen u napodobování hormonu GLP-1. V našem těle existuje více hormonálních systémů, které ovlivňují metabolismus cukrů, pocit hladu a sytosti. Vědce tak napadlo, jestli bychom nedokázali jedním lékem zasáhnout více těchto systémů najednou.

Průkopníkem tohoto přístupu je opět společnost Eli Lilly s přípravkem tirzepatid (Mounjaro/Zepbound). Ten necílí jen na GLP-1 receptor, ale současně i na receptor dalšího střevního hormonu zvaného GIP. A výsledky jsou působivé – v přímém srovnání vedl tirzepatid u pacientů k ještě výraznějšímu úbytku hmotnosti než samotný semaglutid.

Tento úspěch inspiroval další výzkum. Nyní se vyvíjejí léky (jak injekční, tak potenciálně i orální), které by mohly kombinovat účinek na GLP-1, GIP a dokonce i třetí receptor – pro hormon glukagon. Teoreticky by takové „trojité“ nebo „dvojité“ agonisty mohly nabídnout ještě lepší výsledky.

I zde je ale řada výzev. Vyvinout jednu (ideálně malou) molekulu, která by správně „sedla“ na dva nebo tři různé receptory, je technicky velmi náročné. Navíc biologii těchto systémů stále plně nerozumíme. Například u GIP receptoru se vedou debaty, zda je pro léčbu obezity výhodnější jej aktivovat (jako to dělá tirzepatid), nebo naopak blokovat. Jak trefně poznamenal jeden expert z oboru pro časopis Science: „Byť jsme dobří v chemii, biologii se ještě pořád učíme.“

Některé firmy proto volí jinou strategii. Například zmíněná Ambrosia Biosciences vyvíjí samostatné malé molekuly pro každý z klíčových receptorů (GLP-1, GIP, glukagon). V budoucnu by to mohlo umožnit podávat pacientům kombinaci několika pilulek „na míru“, a tak individuálně ladit účinnost a minimalizovat vedlejší účinky.

Na závěr dovolte malou odbočku. Při pohledu na miliardové investice do vývoje pilulky na hubnutí není od věci si připomenout, jak vlastně vznikla první generace léků, která celou tuto revoluci odstartovala. Nebylo to totiž v hi-tech laboratořích farmaceutických gigantů s jasným cílem vyvinout lék na obezitu.

V 80. letech mladý lékař Jean-Pierre Raufman trávil na stáži v americkém Národním institutu zdraví (NIH) dny tím, co sám později označil za dosti úmornou práci – kapal různé živočišné jedy na buňky slinivky morčat. Cílem bylo zjistit, zda některý z jedů ovlivní produkci trávicích enzymů. Šlo o čistě základní výzkum fungování trávení, poháněný zvídavostí.

Ukázalo se, že nejsilnější reakci vyvolává jed korovce jedovatého. Raufman objev publikoval, ale nenapadlo ho, že by to mohlo mít jakýkoli praktický význam. Až o několik let později si jeho kolega, endokrinolog John Eng, všiml, že jedna ze složek jedu (exendin-4) se nápadně podobá lidskému hormonu GLP-1, ale v těle vydrží mnohem déle. Eng rozpoznal obrovský potenciál pro léčbu diabetu, ale jeho zaměstnavatel (Centrum pro veterány) neměl o patentování zájem. Eng si tedy molekulu v roce 1995 patentoval sám a ve volném čase obvolával firmy, dokud licenci nedokázal prodat startupu z oboru. Zbytek je, jak se říká, historie.

Tento příběh je dokonalou ukázkou toho, jak nepředvídatelné jsou cesty vědeckého poznání a jak zásadní roli hraje základní výzkum „bez jasného cíle“, motivovaný primárně touhou pochopit svět.

Jenže právě tento typ bádání je dnes pod tlakem.

Nejde jen o to, že grantové agentury stále častěji vyžadují, aby žadatelé prokázali jasný a rychlý aplikační potenciál své práce, ideálně směřující k léčbě konkrétní nemoci. Sám Raufman vyjádřil pochybnosti, zda by na svůj původní výzkum s jedy dnes vůbec získal financování.

Akutnější a donedávna nepředstavitelnou otázkou je, jak velké škody může ve vědě nadělat eskalace kulturních válek, kterou rozpoutala Trumpova administrativa. Instituce jako NIH, které stály u zrodu této miliardové revoluce, dnes čelí různým finančním a politickým tlakům, které omezují jejich možnosti a prostor pro volné, zvídavostí vedené bádání. Kolik objevů se takhle odsouvá na neurčito?

V plné verzi newsletteru TechMIX toho najdete ještě mnohem víc. Přihlaste se k odběru a budete ho dostávat každou středu přímo do své e-mailové schránky.